29-Mar-2000
Hyperactivité chez l'enfant : une étude en faveur d'un problème au niveau du putamen

L'examen par une nouveau procédé d'IRM (relaxométrie T2) d'enfants souffrant de troubles déficitaires de l'attention/hyperactivité évoque des anomalies au niveau du putamen, structure cérébrale impliquée dans la régulation du comportement moteur.

L' HYPOTHESE d'une lésion cérébrale minime comme base physiopathologique du trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TADH) a été posée par de nombreux auteurs au fil des temps. On a avancé qu'il pourrait exister un dysfonctionnement portant sur le métabolisme monoaminergique, d'autant que la prescription de produits à base d'amphétamines (en France le méthylphénidate ; aux Etats-Unis, ce produit plus la dextroamphétamine et la pémoline) entraîne indiscutablement des améliorations rapides (les amphétamines augmentent le taux de monoamines). Le travail de Martin H. Teicher et coll. (Boston, Etats-Unis) s'est appuyé sur ces hypothèses pour rechercher un déficit au niveau d'un circuit corticostriatal, et en particulier au niveau des composantes modulées par l'action de la dopamine.

La relaxométrie T2

Ils ont utilisé un nouveau procédé d'imagerie fonctionnelle par résonance magnétique, intitulé la relaxométrie T2, qui est à l'étude pour évaluer indirectement le volume sanguin transitant dans une région spécifique du cerveau et pour tester les effets d'un traitement. La relaxométrie s'appuie sur les propriétés paramétriques de la désoxyhémoglobine mais, à la différence de la technique d'IRM utilisée habituellement, la relaxométrie T2 est suffisamment sensible pour détecter l'activité fonctionnelle neuronale de base, lorsqu'il existe une activité en continu. Les régions cérébrales ayant une activité continuelle plus intense sont perfusées de manière plus importante, avec un plus grand nombre de molécules de désoxyhémoglobine par volume de tissu.
Dans l'étude de Teicher et coll. ont été évalués onze enfants présentant un TADH et six enfants contrôle, âgés de 6 à 12 ans. Les sujets ont eu à remplir un test de vigilance informatisé. L'activité et l'attention ont été mesurées pendant le test, avec l'aide d'un système infrarouge d'analyse du mouvement, et on a évalué l'inhibition du mouvement lors des tâches requérant de l'attention. Les volumes sanguins du striatum (noyau caudé et putamen) ont été mesurés dans les conditions basales et pendant les tâches.

Des mesures plus élevées

Les enfants souffrant d'un TADH présentent des mesures plus élevées à la relaxométrie T2 au niveau du putamen, et de manière bilatérale, que les sujets contrôle. Les temps de relaxation apparaissent étroitement corrélés à la capacité de l'enfant à rester assis tranquille à accomplir à l'ordinateur une tâche requérant de l'attention. Sous traitement quotidien par la méthylphénidate, on observe une modification significative du temps de relaxation au niveau du putamen chez les enfants ayant le TADH. Au niveau du noyau caudé, on ne relève qu'une tendance, non significative, de modifications allant dans le même sens. Au niveau du thalamus, les mesures à la relaxométrie T2 ne sont pas différentes d'un groupe à l'autre et elles ne sont pas affectées par la méthylphénidate (le thalamus a été évalué par comparaison, mais les auteurs ne s'attendaient pas à trouver de différence).
Les observations de Teicher et coll. fournissent des arguments supplémentaires en faveur de l'implication du striatum dans la physiopathologie du TADH. Elles indiquent de plus qu'il peut y avoir un lien neuroanatomique direct entre l'aptitude à inhiber l'activité motrice et la capacité à soutenir l'attention. Enfin, elles montrent subsidiairement l'intérêt potentiel de la relaxométrie T2 pour évaluer la fonction cérébrale.

Dr Béatrice VUAILLE

05-JAN-2000
Ritaline : l'effet calmant dépend du système sérotoninergique

Paradoxe : comment un psychostimulant comme la ritaline peut-il avoir un effet calmant chez les enfants hyperactifs ? La réponse est donnée par la sérotonine qui s'oppose au comportement agressif et non pas, comme on le croyait, par l'action de la dopamine sur le niveau d'activité.

De 3 à 6% des enfants d'âge scolaire seraient hyperkinétiques(photo APPM)

Le mécanisme d'action de la ritaline a été élucidé par des chercheurs de l'université de Duke (Caroline du Nord) dans une publication de « Sciences » en janvier 1999. Ce psychostimulant améliore paradoxalement l'attention et les performances intellectuelles des enfants atteints d'hyperactivité avec déficit de l'attention. Ce syndrome d'hyperactivité ou hyperkinétique toucherait de 3 à 6 % des enfants d'âge scolaire.
Tout en sachant que la dopamine régule l'activité et la locomotion, les chercheurs américains ont créé des souris knock-out dépourvues du gène codant pour le transporteur de la dopamine. L'absence ce celui-là conduit à l'accumulation de dopamine dans la fente synaptique puisque le neurotransmetteur n'est plus réintégré dans le cytoplasme neuronal. Les souris knock-out ainsi obtenues ont présenté des taux de dopamine cinq fois supérieurs à la normale et un comportement hyperactif avec des troubles de l'attention (accentués par un nouvel environnement) et de l'apprentissage spatial.
L'administration de ritaline aux souris knock-out a amélioré leur comportement alors que les souris normales sont devenues hyperactives. Chez ces dernières, la ritaline a pour effet d'augmenter la dopamine dans les espaces intercellulaires. Les chercheurs ont alors envisagé l'éventualité d'un effet de la ritaline sur le système noradrénergique et sérotoninergique, mais la seconde proposition seulement a été validée.

Diminution de l'impulsivité

L'administration d'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, la fluoxétine, a aussi considérablement réduit l'activité des souris knock-out, confirmant l'hypothèse d'un mécanisme passant par la sérotonine. Cette étude suggère que les symptômes d'hyperactivité sont autant causés par le manque de sérotonine que par l'excès de dopamine. Il est probable que la ritaline permette un rétablissement de l'équilibre entre ces deux neurotransmetteurs. En augmentant les taux cérébraux de sérotonine qui régule l'humeur et inhibe le comportement agressif, la ritaline redonnerait la possibilité à l'individu de freiner ses impulsions. L'autre résultante de l'étude est bien sûr la synthèse de nouvelles molécules plus ciblées sur les récepteurs de la sérotonine, voire une supplémentation par des précurseurs de la sérotonine comme le tryptophane diététique. Enfin, il n'est pas impossible qu'un autre type d'anomalie génétique puisse donner certaines formes de syndromes hyperkinétiques.

Dr Catherine DESMOULINS

18-Jan-1999
Hyperactivité avec trouble de l'attention : l'action de la ritaline est élucidée

Chez les enfants hyperactifs avec déficit de l'attention, les psychostimulants comme la ritaline ont paradoxalement un effet calmant. Des chercheurs, grâce à une étude chez la souris knock-out, ont éclairci le mécanisme d'action de ce médicament : la ritaline agit en augmentant les taux de sérotonine dans le cerveau. Si ces résultats sont confirmés chez l'homme, ils pourraient déboucher sur de nouveaux traitements pour ce trouble qui affecte de 3 à 6 % des enfants d'âge scolaire.

De 3 à 6% des enfants d'âge scolaire ont une hyperactivité avec troubles de l'attention (photo Louis Monier)

C HEZ les enfants atteints d'hyperactivité avec déficit de l'attention (ou syndrome hyperkinétique), les psychostimulants comme la ritaline ou la dexadrine ont paradoxalement un effet calmant ; ils réduisent l'hyperactivité et améliorent les performances intellectuelles, mais on ignore pourquoi.

Des chercheurs montrent maintenant que la ritaline agit en augmentant les taux cérébraux de sérotonine qui régule l'humeur et inhibe l'agression et le comportement impulsif. Donc, elle n'agit pas, comme on le présumait, directement sur la dopamine, dont les actions comprennent la régulation de l'activité et de la locomotion.
Gainetdinov (Duke University, Caroline du Nord) et coll. ont créé une souris knock-out dépourvue du gène codant pour le transporteur de la dopamine. Ce transporteur, situé sur la membrane des neurones dopaminergiques, recycle la dopamine après une impulsion nerveuse en extirpant la dopamine des espaces extracellulaires pour la localiser dans le cytoplasme.

La dopamine intracérébrale

Ils ont observé que ces souris knock-out ont des taux extracellulaires cérébraux de dopamine cinq fois plus élevés et sont hyperactives.
Comme les enfants hyperactifs avec déficit de l'attention, les souris sont hyperactives avec accentuation dans un nouvel environnement ; elles présentent des troubles de l'apprentissage spatial et la ritaline les calme et améliore leur attention. En revanche, les souris normales qui absorbent la ritaline deviennent hyperactives. Cela suggère que ces souris knock-out pourraient servir de modèle animal pour le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention.
Les chercheurs ont étudié, chez ces souris, comment le psychostimulant exerce sont effet calmant. Après administration de ritaline, les souris normales ont une augmentation de dopamine dans les espaces situés entre les neurones, mais pas les souris knock-out. Ils ont donc voulu savoir si le stimulant exerce son effet calmant à travers le système noradrénaline ou le système sérotonine. La première possibilité a été éliminée : l'effet calmant dépend du système sérotoninergique. L'administration à des souris knock-out de fluoxétine - un inhibiteur de la recapture de la sérotonine - provoque en effet une réduction considérable de l'hyperactivité ; il en est de même de l'administration d'autres agents qui agissent directement sur les récepteurs sérotoninergiques ou augmentent les taux cérébraux de sérotonine.

Insuffisance de sérotonine

Ces résultats chez ces souris knock-out suggèrent, d'un part, que leurs symptômes sont autant causés par l'insuffisance de sérotonine dans le cerveau que par l'excès de dopamine et, d'autre part, que le rétablissement de l'équilibre entre les deux neurotransmetteurs permet de contrôler le comportement hyperactif.
" On a toujours envisagé le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention comme le résultat d'un excès d'activité cérébrale, et ça l'est ", déclare Gainetdinov. " Mais il semble que c'est aussi le résultat de l'impossibilité du cerveau à inhiber les impulsions et les pensées que nous avons tous mais que nous sommes généralement capables de contrôler. La ritaline aide à contrôler le comportement chez ces souris en stimulant les effets calmants de la sérotonine sur la dopamine, plutôt qu'en agissant directement sur la dopamine ".
Ces résultats, ajoute Gainetdinov, suggèrent que le trouble chez les enfants " pourrait être contrôlé par un ciblage précis des récepteurs sérotonine ou même en supplémentant les précurseurs de la sérotonine, comme le tryptophane diététique ". Ils suggèrent aussi que des anomalies génétiques du transporteur de la dopamine pourraient causer certaines formes d'hyperactivité avec déficit de l'attention.

Dr Véronique NGUYEN

Les mécanismes de la maladie restent aussi obscurs que ses origines. Cependant les effets des médicaments utilisés dans le traitement de l'hyperactivité mettent en évidence un trouble biochimique quantitatif, comme dans d'autres troubles tels que la dépression. Les neurotransmetteurs (la dopamine, la sérotonine en particulier) échangés par les neurones sont perturbés dans la maladie.

Des dizaines de molécules se trouvent pour le moment au stade de recherche dans les firmes pharmaceutiques pour remplacer le méthylphénidate, dont tout le monde convient qu'il n'est pas la panacée. Aucun, n'a été jusqu'ici accepté comme étant supérieur à ce qui existe déjà.

Le ritalin (nom générique méthylphénidate) travaille en freinant le transporteur de la dopamine.

La chose la plus importante que l'on ait trouvé ces derniers temps est que le transporteur de la dopamine ne se trouve pas dans le synapse mais en dehors, ce qui change l'interprétation d'un certain nombre d'expériences qui ont été faites avant.

Une chose est sure ; il est absolument faux de dire, ce que l'on entend encore de temps en temps, que l'on ne sait rien sur le mode d'action du Ritalin dans le cerveau ; peu de molécules ont été autant étudiées.
Les premières amphétamines ont été utilisées avec succès chez des enfants ADHD (ce qui ne s'appelait pas encore ainsi) par le Docteur Bradley à Boston en 1938.

Depuis, tout cela a été décortiqué jusqu'au niveau moléculaire. Ainsi on sait maintenant les différences d'activités entre le méthylphénidate(Rilatine), les amphétamines(dexédrine) et la cocaïne.

Ces 3 produits se fixent sur le transporteur de la dopamine. Ce transporteur est une grosse protéine qui sert à réintroduire dans le neurone dopaminergique la dopamine qui a été éparpillée en sortant du synapse après une décharge de la cellule. A cette occasion, la dopamine, qui est un peu alcaline, entraîne avec elle un peu d'acidité pour rétablir le pH.

L'action des 3 produits est la suivante :

• le méthylphénidate (Ritaline) freine la rentrée de la dopamine en bloquant l'activité du transporteur.
• les amphétamines (dexédrine) inversent l'activité du transporteur et lui font pomper la dopamine hors de la cellule.
• la cocaïne freine l'activité du transporteur en ne laissant pas entre la dopamine, mais laisse passer les ions acides accompagnants, ce qui rend à la longue l'intérieur de la cellule acide. La cellule en meurt. Comme la cocaïne trouve de moins en moins de cellules ayant le transporteur de la dopamine, la personne qui en prend est obligée d'en prendre de plus en plus pour avoir de l'effet. Finalement la concentration est telle que la cocaïne va aussi fixer le transporteur de la sérotonine. Dès ce moment l'overdose n'est pas loin.

Il est scandaleux qu'ils se trouvent des pédopsychiatres qui ignorent tout cela et continuent à faire peur aux gens avec leurs comparaisons entre la Rilatine et les stupéfiants.

Il est connu depuis quand même quelques années qu'un enfant sur 4 ADHD ne réagit pas ou très peu ou même mal à la Ritaline. Il y en a aussi 1 sur 4 qui réagit peu, pas ou mal à la pémoline (stimul, cylert). Par contre 97 enfants ADHD sur 100 réagissent bien à au moins un des deux.

Parlez en à votre médecin!