Introduction

 

Pendant des décennies, ce sont des médicaments stimulants  tels que le méthylphénidate, le dextroamphétamine et les sels mélangés d'amphétamines qui ont été les traitements pharmacologiques orthodoxes pour le trouble du déficit d'attention et hyperactivité (TDA/H), un trouble qui, à cause de sa présence de par le monde 1 , constitue un problème grave de santé publique. Des études démontrent les effets solides qu'ont ces médicaments chez les enfants et les adultes 2 , et des méta-analyses concernant le stimulant le plus fréquemment étudié, c'est à dire le méthylphénidate, montrent que cette efficacité est observée constamment dans les études chez les enfants, les adolescents, et les adultes. Or, bien que les stimulants aient été les principaux traitements pharmacologiques du TDA/H pendant de nombreuses années, les médecins appelés à projeter un traitement pharmacologique pour les jeunes TDA/H se trouvent aujourd'hui devant une gamme de choix beaucoup plus large.

 

Cette gamme de traitements présentés comme efficaces pour le TDA/H inclut maintenant plusieurs non stimulants. S'y trouvent les antidépresseurs tricycliques (imipramine, désipramine, amitriptyline, nortriptyline et clomipramine), le bupropion, le modafinil, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, ainsi que l'atomoxétine, un inhibiteur sélectif de transporteur de norépinéphrine. En plus de ces médicaments non stimulants, il y a encore des formulations plus récentes de stimulants à libération immédiate, qui en prolongent la durée d'action en sorte qu'une prise journalière peut couvrir huit à douze heures de la journée.

 

Comment les médecins devraient-ils choisir parmi les nombreux médicaments présentés comme efficaces dans le traitement des symptômes du TDA/H? Une réponse peut être donnée par la pratique de la médecine dite aussi « factuelle » (bien que plus souvent connue par le terme anglais evidence based medicine ).

 

Les défenseurs de cette approche de la sélection du traitement préconisent un appel aux meilleures données fournies par la recherche systématique dans le domaine de l'efficacité et des effets nuisibles des différents traitements. Dans le meilleur des cas, les médecins auront devant eux des études comparatives de médicaments réalisées en double aveugle aléatoire contre placebo. Or, bien que les traitements tu TDA/H ont individuellement fait l'objet de recherches très poussées, les études qui comparent les médicaments entre eux sont plutôt rares.

 

En l'absence d'essais comparatifs directs, la meilleure donnée disponible résultera de la comparaison d'études de médicaments individuels, réalisées quand même en double aveugle aléatoire contre placebo. Le présent article passe en revue les méthodes pour comparer les résultats d'études de différentes drogues, et fournit des exemples de la façon dont ces méthodes peuvent être appliquées aux traitements du TDA/H.

Ét udes comparatives

 

Le concept de l'ampleur d'effet (en anglais effect size ) a été développé pour faciliter les comparaisons d'efficacité entre les études. Comparer deux études sans un tel concept peut s'avérer difficile. Prenons un exemple.

 

Mettons qu'une étude mesure l'efficacité d'un médicament en utilisant l'échelle d'évaluation du TDA/H de Conners, pendant qu'une autre étude d'un autre médicament emploie l'échelle d'évaluation SNAP. Tous les deux constatent une amélioration des scores, mais les effets ne sont pas comparables, parce qu'une amélioration d'un point sur l'échelle de Conners ne correspond pas à une amélioration d'un point sur l'échelle SNAP.

 

Supposons alors que les deux études emploient la même échelle d'évaluation : l'on ne peut toujours pas sans plus comparer les améliorations moyennes procurées par la drogue et le placebo, parce que les études peuvent toujours différer dans la précision de la mesure. Nous devons bien sûr nous fier plus aux mesures précises qu'aux mesures imprécises.

 

Donc les différences d'échelle et de précision de mesures rendent difficile la comparaison entre les études.

 

Heureusement, ces problèmes sont surmontés par le calcul de l'ampleur d'effet. Ceci nous indique une différence en amélioration entre drogue et placebo ajustée à l'échelle et l'exactitude des mesures utilisées dans chaque étude. Le tableau 1 récapitule plusieurs mesures d'ampleur d'effet.

 

La différence moyenne normalisée (DMN) (anglais standardized mean difference, SMD) s'emploie quand les études indiquent l'efficacité en termes d'une même échelle, comme par exemple une échelle d'évaluation du TDA/H. La DMN est facile à calculer, par la formule suivante :

 

 

 

L'écart type est une mesure qui adapte les différences entre drogue et placebo de façon à tenir compte des échelles et des précisions des mesures différentes. Une DMN de zéro signifie qu'une drogue et un placebo ont des effets équivalents. Les DMN supérieurs à zéro indiquent le degré auquel une drogue est plus efficace que le placebo, et les DMN inférieurs à zéro indiquent le degré auquel une drogue est moins efficace que le placebo. La DMN peut s'étendre en valeur de l'infini négatif à l'infini positif, mais les valeurs sont typiquement entre -3 et 3.

 

Puisque le but du DMN est de comparer des résultats de différentes études utilisant différentes mesures, il ne peut pas être interprété comme différence en points sur une échelle d'évaluation ou en pourcentage d'amélioration. Comment faut il alors interpréter les DMN ?

 

Une possibilité est d'adopter les orientations de Cohen 3 , très largement admises. Pour les DMN calculé dans la recherche en sciences du comportement, Cohen définit 0,2 comme étant petit, 0,5 comme étant moyen, et 0,8 comme étant important. Comme exemple d'une ampleur d'effet petite, il cite la différence moyenne de taille entre les filles de 15 et de 16 ans (qui est autour de 13 mm). Comme exemple d'une ampleur d'effet moyenne, il cite la différence de taille entre les filles de 14 et de 18 ans (environ 26 mm), et comme exemple d'une ampleur d'effet importante la différence de taille entre les filles de 13 et de 18 ans (environ 39 mm).

 

Un autre exemple peut être fait à partir des différences d'intelligence mesurée sur les échelles Q.I. de Wechsler. Si un médicament devait augmenter le Q.I. de 3 points, nous dirions qu'il a un effet léger. Une augmentation de 7,5 points de Q.I. serait un effet moyen, et une augmentation de 12 points de Q.I. serait un effet important. D'ailleurs, il est facile de calculer l'équivalent en points de Q.I. de n'importe quel DMN : il suffit de multiplier la DMN par 15.

L'avantage clinique

 

Encore une autre façon d'interpréter la DMN est de le traduire en un concept qui ait un sens clinique, comme par exemple la probabilité qu'un patient traité montrera un niveau d'amélioration qui excède celui d'un patient placebo choisi de façon aléatoire. Le calcul de cette probabilité d'avantage est assez complexe, et ne sera pas discuté ici, si ce n'est que de noter en passant qu'elle est l'équivalente de la superficie en dessous de la courbe caractéristique de la performance d'un test. Pour des détails, voire Faraone et autres 4 . Le graphique 1 montre le rapport entre la DMN et la probabilité d'avantage, et aussi les ampleurs d'effet pour les non stimulants, les stimulants à libération immédiate, et les stimulants à durée d'action longues, calculées à partir des essais cliniques disponibles. La courbe inclut la gamme des DMN constatées dans des essais cliniques TDA/H 5 . Elle montre que quand la DMN égale zéro, la probabilité qu'une drogue surpasse le placebo est de 0,5, ce qui n'est pas meilleur que la probabilité offert par un jeu de pile ou face. Quand la DMN égale un, la probabilité que la drogue surpasse le placebo est de 0,76. Ceci est quand même assez bien pour un traitement dans le domaine de la santé mentale. Pour les traitements du TDA/H, la probabilité que la drogue surpasse le placebo est de 0,67 pour les non stimulants, de 0,74 pour les stimulants à libération immédiate, et de 0,75 pour les stimulants à durée d'action longue.

 

Le nombre de sujets à traiter

 

Une autre statistique facile à interpréter est le nombre de sujets à traiter (anglais number needed to treat ), c'est à dire le nombre de patients qui doivent être traités avant de pouvoir dire qu'on a empêché une mauvaise issue dans un cas. Il se calcule comme suit :

 

 

 

Si le résultat n'est pas un nombre entier, on l'arrondira au prochain nombre plus élevé. Dans le contexte du TDA/H, le nombre calculé à partir de cette formule est le nombre de patients TDA/H que le médecin devrait traiter pour être sûr qu'il a empêché une mauvaise issue dans un cas. La mauvaise issue serait ici une non-amélioration des symptômes du TDA/H.

 

Dans le meilleur des cas, le nombre de sujets à traiter serait de 1, ce qui signifierait que chaque patient s'est amélioré à un tel point qu'il se trouvait mieux que 90% de patients non traités. D'habitude, puisqu'il y aura certains patients qui ne réagissent pas complètement au médicament, et d'autres qui réagissent au placebo, le nombre de sujets à traiter sera plus élevé. Pour les types de médicaments employés dans le traitement du TDA/H, le nombre de sujets à traiter est de 4 pour les deux catégories de stimulants et de 7 pour des non-stimulants.

 

Les ampleurs d'effet et le traitement pharmacologique du TDA/H

 

En présentant ces ampleurs d'effet nous n'avons pas l'intention de suggérer que le médecin qui pratique la médecine factuelle devrait les employer toutes. Mais le clinicien qui comprend ces différentes mesures et les méthodes par lesquelles elles sont calculées pourra faire un usage intelligent de la littérature qui emploie ces termes et, ce qui est peut-être plus important, calculer lui même certaines ampleurs qu'il trouve particulièrement utiles. Penser en termes d'ampleurs d'effet devient particulièrement utile quand on est informé des ampleurs d'effet pour d'autres traitements.

 

En guise d'exemple, le tableau 2 montre les ampleurs d'effet pour les catégories de médicaments TDA/H et également pour d'autres traitements employés pour d'autres désordres psychiatriques. Pour des médecins traitant des patients TDA/H, il est rassurant de constater que les ampleurs d'effet sont plus grandes chez les traitements TDA/H que chez quelques autres médicaments utilisés couramment en psychiatrie et en soins primaires.

 

Il est clair que pour comparer l'efficacité de différents traitements l'emploi des ampleurs d'effet est une avance par rapport aux comparaisons qualitatives de différentes études. Mais on aurait tort de comparer des ampleurs d'effet entre des études sans reconnaître la limitation principale de cette méthode. Pour l'exprimer de façon simple, le calcul des ampleurs d'effet n'a de sens que si on est certain que les études comparées sont raisonnablement semblables quant aux éléments de conception de l'étude qui pourraient augmenter ou diminuer l'ampleur d'effet. Une comparaison des ampleurs d'effet entre études sera douteuse si les études diffèrent sensiblement quant aux éléments de conception qui pourraient plausiblement influencer les différences drogue-placebo. Par exemple, si une étude de la drogue A qui applique une méthodologie en double aveugle donne une ampleur d'effet plus petite qu'une étude de la drogue B qui elle n'est pas aveuglée, l'on ne saura pas si la différence d'ampleur d'effet est due aux différences dans l'efficacité des drogues ou aux différences dans la méthodologie. Et pourtant, ces différences peuvent être considérables, comme le constate un rapport au sujet des traitements TDA/H 5 .

 

La présente discussion des ampleurs d'effet est centrée sur l'efficacité des médicaments, mais des ampleurs d'effet pourraient également être calculées pour les évènements défavorables qui peuvent accompagner un traitement. Ce calcul est quelque peu moins utile, parce qu'il n'est pas simple de comparer différents évènements défavorables. Par exemple, beaucoup d'études n'indiqueront la fréquence d'évènements défavorables que s'ils se produisent assez souvent, mettons en 10% des cas au moins. Ainsi, l'on peut imaginer qu'une étude présente des données sur des maux de tête et l'insomnie. Une autre pourraient présenter des données sur l'anorexie et les maux d'estomac. Il serait évidemment absurde de vouloir utiliser les ampleurs d'effet pour comparer des événements graves (par exemple, des effets secondaires cardiaques) à des évènements mineurs (par exemple, des maux d'estomac).

 

Conclusion

 

Malgré ce problème, l'approche factuelle aux soins à donner au patient exige des médecins une prise en compte des événements défavorables aussi bien que de l'efficacité quand ils sont appelés à choisir un traitement pour leurs patients. Et notre discussion de l'efficacité ne diminue en rien l'importance des nombreuses autres questions que les médecins doivent prendre en considération quand ils sont appelés à prescrire des médicaments pour le TDA/H. Le patient prend-il d'autres médicaments ? A t il un désordre psychiatrique co existant, qui pourrait indiquer la nécessité d'un traitement pharmacologique combiné ? Quelle durée d'action conviendrait mieux au patient? Y a t il eu des essais antérieurs de l'un ou l'autre des traitements potentiels ? Si oui, quels ont été les effets ?

 

Ces questions, et d'autres encore, nous rappellent que bien que les méthodes quantitatives telles que le calcul de l'ampleur d'effet jouent un rôle crucial dans la pratique de la médecine factuelle, elles ne sauront jamais remplacer entièrement les données réunies par le médecins informé qui cherche à optimiser les soins qu'il donne à ses patients